LDT 產(chǎn)品研發(fā)的技術(shù)思路
應(yīng)該與 IVD 產(chǎn)品相同
體外診斷產(chǎn)品的研發(fā)注冊，在嚴(yán)厲的審批監(jiān)管之下，動輒幾年的時間花費，百、千萬的資金投入，從全社會角度來看，其優(yōu)點在于，從機制上確保了上市產(chǎn)品的穩(wěn)定、可靠、安全、有效。
但是在技術(shù)發(fā)展日新月異的今天，漫長的產(chǎn)品研發(fā)、審批周期很不利于新技術(shù)的探索性應(yīng)用，不利于因當(dāng)前臨床常規(guī)無能為力，而處于“絕望”境地的患者從新技術(shù)中盡快獲益。
而越是創(chuàng)新性強的產(chǎn)品，其技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，有效性評判標(biāo)準(zhǔn)都可能是史無前例，無所適從的狀態(tài)。監(jiān)管人員在責(zé)任壓力之下，在審評中也只能小心翼翼，謹(jǐn)慎、謹(jǐn)慎、再謹(jǐn)慎。這就使新技術(shù)遲遲難以形成應(yīng)用轉(zhuǎn)化，遲遲無法造福于民的矛盾更為尖銳。
為了解決這個矛盾，國外已經(jīng)摸索出了一條“實驗室自建試劑（LDT）”制度。即，有良好技術(shù)能力，通過了一定資質(zhì)監(jiān)管認(rèn)證的臨床檢驗實驗室可以利用最新的技術(shù)發(fā)展，自建檢測技術(shù)方法，在自己內(nèi)部投入臨床檢測應(yīng)用。這樣，以真實世界，有限范圍內(nèi)的探索性應(yīng)用來逐漸摸索、印證新技術(shù)的有效性與各方面的利弊得失，即可快速解決當(dāng)前的臨床痛點，解決部分患者從最新技術(shù)發(fā)展中尋求希望的急需，又把創(chuàng)新發(fā)展過程中難以完全避免的各種風(fēng)險局限在有限、可控范圍之內(nèi)。多年的事實證明，這是一條行之有效，利大于弊的技術(shù)管理方法。所以，國內(nèi)的醫(yī)療監(jiān)管機構(gòu)當(dāng)前也在向這個方向積極探索。
LDT體外診斷試劑的研發(fā)，沒有藥監(jiān)局的審批監(jiān)管，試劑的研發(fā)、配制不是在ISO13485，而是在 ISO15189質(zhì)量體系之下實現(xiàn)。總體來說路徑有所簡化、標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)格度有所降低，但整個產(chǎn)品研究、開發(fā)的方法邏輯過程與IVD產(chǎn)品應(yīng)該是一致的。原理可行性研究、參考區(qū)間與陽性閾值的建立，各種質(zhì)控方法與質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)的研究、設(shè)立，都不能少。畢竟，對一個臨床檢測機構(gòu)而言，無論使用LDT還是IVD檢測試劑，保證檢測的穩(wěn)定、可靠、安全、有效性的要求是一樣的。
生物標(biāo)志物的尋找與發(fā)現(xiàn)
First in class 產(chǎn)品
一個體外檢測診斷產(chǎn)品，最根本的創(chuàng)新是目標(biāo)生物標(biāo)志物的創(chuàng)新。發(fā)現(xiàn)一個新的目標(biāo)生物標(biāo)志物，就可以建立一個First in class產(chǎn)品。
為某種生理/病理狀態(tài)尋找新的生物標(biāo)志物至少可以存在著以下兩種目的：
1.當(dāng)前對某種生理/病理狀態(tài)的診斷（綜合）手段從指導(dǎo)臨床的效果上是令人滿意的，但在現(xiàn)實應(yīng)用中存在著顯著缺陷，可能創(chuàng)傷性太大，可能操作太繁瑣，可能價格太昂貴……。所以新生物標(biāo)志物的診斷效果不必超越現(xiàn)有診斷手段，只需避免現(xiàn)有手段的應(yīng)用缺陷就可以。
2.當(dāng)前對某種生理/病理狀態(tài)的所有診斷手段綜合起來，從指導(dǎo)臨床的效能上仍不令人滿意，希望對新生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)可以從根本上提升對臨床干預(yù)的指導(dǎo)效能。
生物標(biāo)志物，是一種生物學(xué)屬性，它與某種生理/病理狀態(tài)具有穩(wěn)定存在的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性
才能成為其標(biāo)志物。
我們?nèi)绾蔚弥@種關(guān)聯(lián)性的存在呢？只能通過對這種生物標(biāo)志物與某種生理/病理狀態(tài)同時進行觀測，尋找它們之間是否存在共同出現(xiàn)與共同消失的同步關(guān)系來確定。所以，我們只有具備了對兩者同時觀測的能力，才能感知它們之間關(guān)聯(lián)性的存在（或不存在）。
基于這個道理，以上述第一種目的尋找新的目標(biāo)生物標(biāo)志物，在研究方法上是簡單明確的。我們只需以現(xiàn)有診斷（綜合）手段挑選所需陰、陽性樣本，然后利用這些樣本，建立、改進對假說目標(biāo)生物標(biāo)志物的檢測技術(shù)。如果假說是正確的，即目標(biāo)生物標(biāo)志物與這種生理/病理狀態(tài)確實具有穩(wěn)定存在的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性，當(dāng)檢測技術(shù)改進得足夠好時，我們就可以把這種關(guān)聯(lián)性鑒定出來，以前述產(chǎn)品研究與開發(fā)的方法建立新的診斷產(chǎn)品。這個新產(chǎn)品并不比此前的診斷手段在指導(dǎo)臨床的效能上更高，但新的目標(biāo)生物標(biāo)志物檢測診斷應(yīng)該可以達到減小創(chuàng)傷性，簡化操作，降低價格，等等優(yōu)益應(yīng)用目標(biāo)。
以上述第二種目的尋找新的目標(biāo)生物標(biāo)志物時難度要大許多。此時，我們認(rèn)為現(xiàn)有觀測手段對這種生理/病理狀態(tài)的感知能力不足。如果我們沿用常規(guī)方法，從“不足”的現(xiàn)有手段所得到的觀測結(jié)果去關(guān)聯(lián)新生物標(biāo)志物的觀測結(jié)果。這樣得到的關(guān)聯(lián)關(guān)系，其效度就不會超過這個“現(xiàn)有觀測手段”，這就達不成我們尋找新的目標(biāo)生物標(biāo)志物的目的。此時，我們只有以患者臨床轉(zhuǎn)歸的結(jié)局與新目標(biāo)生物標(biāo)志物測量結(jié)果做關(guān)聯(lián)分析，來尋求比舊檢測更好的關(guān)聯(lián)度。而患者臨床轉(zhuǎn)歸結(jié)局是受著多維度的已知、未知因素影響的，其中很可能存在復(fù)雜的邏輯干擾，所以這項工作注定十分艱難。
檢測技術(shù)的改進提高
Me better 產(chǎn)品
如果目標(biāo)生物標(biāo)志物與某種生理/病理狀態(tài)的關(guān)聯(lián)是明確而令人滿意的，但檢測手段令人不滿意，這是檢測技術(shù)研發(fā)人員最有發(fā)揮余地的地方。
針對明確目標(biāo)生物標(biāo)志物檢測的技術(shù)改進，無論以前述減小創(chuàng)傷性，簡化操作，降低價格為目標(biāo)，還是以提高檢測靈敏度、特異性，改進亞型細分，進而更好地指導(dǎo)臨床干預(yù)為目標(biāo)，這樣的 Me better產(chǎn)品，從研發(fā)到監(jiān)管，到臨床應(yīng)用推廣都是矛盾糾結(jié)最少的，值得企業(yè)重視。
體外診斷產(chǎn)品商業(yè)成功的關(guān)鍵要素
體外診斷試劑是一種特殊的商品，它的商業(yè)成功由多維度決定。
首先是科學(xué)性，這是一種體外診斷試劑合理、合法存在的倫理道德基礎(chǔ)。唯其有科學(xué)性，它才能給患者帶來臨床受益，才不是騙子。體外診斷試劑產(chǎn)品的研制開發(fā)必須從科學(xué)性入手，從生物學(xué)原理到技術(shù)方法的建立，關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)的選擇，目標(biāo)人群的選擇與臨床應(yīng)用方式，獲益人群的評估都必須以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度、科學(xué)方法去進行，才能保證這個科學(xué)性。
有了科學(xué)性，就有了產(chǎn)品利大于弊的基礎(chǔ)。作為一種商品，就可以滿足客戶需求。而體外診斷試劑這樣一種特殊的商品，需要從中獲取利益的客戶不止一個，按重要性排序，應(yīng)該是患者、醫(yī)生、檢測實驗操作者（實驗員）。
患者必須成為獲益的首要考慮，這也是一切醫(yī)療行的基本倫理原則。
患者獲益最大化之后，才是其它一切利弊的考慮。
排在第二位需要獲益的客戶是醫(yī)生，他們的利益本質(zhì)上是與患者同一的，幫助它們解決難題也就是幫助患者。但與患者不同的是，它們需要承擔(dān)醫(yī)療責(zé)任，檢測產(chǎn)品使患者獲益是由它們根據(jù)檢測結(jié)果所作的干預(yù)決策而實現(xiàn)的。
實驗員們是檢測試劑的使用者，是產(chǎn)品的直接用戶。產(chǎn)品的易用性、可靠性與它們的工作量、錯誤率直接相關(guān)，影響著檢測質(zhì)量，也關(guān)乎患者的利益。
在這個“感受為王”的時代，一個產(chǎn)品要想獲得商業(yè)成功，客戶體驗是個必須重視的命題。雖然體外診斷產(chǎn)品最重要的受益者必須是患者，但對其應(yīng)用感官體驗最強的卻是醫(yī)生，使用或不使用這個產(chǎn)品的決定權(quán)也在醫(yī)生。從樣本獲取、檢測周期，到結(jié)果報告形式，臨床意義解讀，整個產(chǎn)品系統(tǒng)必須使臨床醫(yī)生感覺便利、順暢、有助于他跟患者之間的溝通交流，幫助他消除患者的疑慮,而不能復(fù)雜、晦澀，引發(fā)患者質(zhì)疑，給醫(yī)生帶來的麻煩比幫助還多。所以，體外診斷產(chǎn)品在用戶感受體驗方面，首要考慮的應(yīng)該是醫(yī)生，其次才是患者和實驗員。
接下來是產(chǎn)品的成本、價格、利潤這些一切商品都必須關(guān)注的問題。然后，是雖然放在最后提及，但從最開始就應(yīng)該考慮，全過程絲毫不可忽視的，監(jiān)管法規(guī)，行政許可，這是產(chǎn)品成為合法商品的基本基礎(chǔ)。
創(chuàng)新體外診斷試劑產(chǎn)品發(fā)展中
各要素的互動關(guān)系
從顯微鏡的發(fā)明開始，體外診斷技術(shù)、產(chǎn)品的發(fā)展就是一項由技術(shù)進步推動，臨床應(yīng)用引領(lǐng)，二者交互促進的過程。
新技術(shù)的產(chǎn)生，改進、拓展了人們對生物學(xué)現(xiàn)象觀測、測量的能力，這些新的觀測與測量結(jié)果可以更好地反映、預(yù)示疾病的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸，幫助臨床選擇最佳干預(yù)手段。而臨床醫(yī)療中的各種難點、痛點又引導(dǎo)著檢測技術(shù)的改進、提高，進而發(fā)現(xiàn)新的、更有效的生物標(biāo)志物。
這個循環(huán)發(fā)展的主要參與者為臨床醫(yī)學(xué)專家（KOL），產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)，還有行政監(jiān)管部門。最后，在臨床醫(yī)學(xué)專家們形成的專家共識、診療規(guī)范，與企業(yè)市場推廣運作的共同作用下，由廣大臨床醫(yī)生實現(xiàn)產(chǎn)品的大規(guī)模應(yīng)用，即，商業(yè)成功。
體外診斷創(chuàng)新產(chǎn)品要想獲得商業(yè)成功，各要素之間需要形成一個良好的互動關(guān)系。這個關(guān)系總結(jié)如下圖。
首先，新生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)（可以形成First in class 產(chǎn)品）與現(xiàn)有生物標(biāo)志物的檢測、應(yīng)用改進（可以形成Me better產(chǎn)品），都需要通過臨床研究才可以實現(xiàn)。其實施主體只能是臨床醫(yī)學(xué)專家。
體外診斷試劑研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)在這個過程中可以做的是實驗方法學(xué)的建立和改進，提供檢測技術(shù)、檢測產(chǎn)品、檢測服務(wù)。而企業(yè)要想做到這些，完成本文前述的產(chǎn)品研發(fā)過程，只能依賴于臨床提供的生物樣本與這些樣本的背景臨床信息。同時，企業(yè)還應(yīng)與臨床醫(yī)學(xué)專家密切溝通，了解臨床應(yīng)用痛點，聽取它們的意見和建議，才能建立對臨床具有切實幫助作用的產(chǎn)品。
在臨床科研過程中，臨床專家也逐漸形成了對新的生物標(biāo)志物，或現(xiàn)有生物標(biāo)志物的改進檢測，在臨床應(yīng)用中新的認(rèn)知和理念。當(dāng)這些新的認(rèn)知和理念隨著多中心、多維度、較長時間的臨床研究，成熟到一定程度后，臨床醫(yī)學(xué)專家們就會將這些新的理念上升為專家共識與診療規(guī)范，以教育、指導(dǎo)廣大醫(yī)生們應(yīng)用新的檢測技術(shù)使更多患者受益。
與此同時，臨床專家們還在企業(yè)配合下完成了產(chǎn)品的注冊臨床試驗，將試驗結(jié)果報告提交行政監(jiān)管部門，與企業(yè)提交的臨床前研究資料一起，接受監(jiān)管審批。然后，在監(jiān)管部門的持續(xù)監(jiān)督下實現(xiàn)產(chǎn)品的穩(wěn)定生產(chǎn)。至此，創(chuàng)新技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化與產(chǎn)品轉(zhuǎn)化已經(jīng)萬事具備，只需企業(yè)的市場銷售部門努力推廣，實現(xiàn)產(chǎn)品的良好銷售即可。
在上述互動過程中，有兩個很容易成為瓶頸問題的關(guān)鍵要點需要產(chǎn)品研發(fā)總監(jiān)與企業(yè)最高領(lǐng)導(dǎo)者高度重視。
首先是，臨床醫(yī)學(xué)專家們從多個個案研究結(jié)果到形成專家共識必然是個漫長、艱難的過程。一個企業(yè)的產(chǎn)品發(fā)展策略，必須要對此有所考慮。具體而言，尋找新的生物標(biāo)志物，建立First in class產(chǎn)品固然是最高水平的創(chuàng)新，但徹底嶄新的東西在初期必然會經(jīng)歷一個遭到廣泛質(zhì)疑的時期。即使有幾個臨床醫(yī)學(xué)專家先知先覺，獲得他們的力挺、支持，畢竟還是需要比較充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)之后才會獲得普遍的行業(yè)認(rèn)同。
循證醫(yī)學(xué)概念出現(xiàn)近30年以來，“有效”的標(biāo)準(zhǔn)越來越高，多中心、大樣本、隨機對照、Meta分析已成為高等級醫(yī)學(xué)證據(jù)的必須，而這些都需要經(jīng)年累月的臨床科研工作才可能獲得。即使出現(xiàn)這些研究證據(jù)，莫衷一是的爭論經(jīng)常還會持續(xù)很久。因此，企業(yè)投入新的生物標(biāo)志物、 First in class產(chǎn)品的研發(fā)，必須要做好“打持久戰(zhàn)”的心理與資金準(zhǔn)備。
以新的生物標(biāo)志物去申請產(chǎn)品注冊，也把監(jiān)管審批人員推向一個頗有壓力的境地：
這個產(chǎn)品的研發(fā)過程是否合理？
產(chǎn)品是否確實有效、穩(wěn)定、是否可以使患者獲益？
這些問題的評判標(biāo)準(zhǔn)與評判依據(jù)如何設(shè)置？
在沒有先例可尋的情況下，他們面對這些難題只能采取最保守的態(tài)度，從各個角度去質(zhì)疑，要求各種額外的研究證據(jù)，審批過程必然非常漫長、艱難。
另外，還有一個現(xiàn)實問題是：
對這個新生物標(biāo)志物檢測的技術(shù)門檻有多高？
咱們是否可以設(shè)置充分有效的知識產(chǎn)權(quán)壁壘？
如果檢測技術(shù)難度不高，咱們又沒有知識產(chǎn)權(quán)壁壘，或者別人可以繞過咱們的知識產(chǎn)權(quán)壁壘，那咱們與臨床專家合作多年，辛苦收集研究數(shù)據(jù)，使這個新的生物標(biāo)志物獲得行業(yè)公認(rèn)之后，卻很可能被其它企業(yè)輕松產(chǎn)品化而獲利。這種“替人做嫁衣裳”的事情，企業(yè)肯定是不愿意做的。
從實用主義角度， Me better產(chǎn)品或許是技術(shù)型體外診斷企業(yè)更好的研發(fā)目標(biāo)。一個已經(jīng)獲得公認(rèn)的生物標(biāo)志物，但檢測技術(shù)尚不理想，這正是研發(fā)技術(shù)人員可以有所作為的地方。此時，研發(fā)結(jié)果的優(yōu)劣評判就是一個與既有檢測相比較的純技術(shù)問題，而不太涉及臨床生理/病理等生物學(xué)層面的觀念、認(rèn)知。這樣的檢測改進，從臨床醫(yī)學(xué)專家到普通臨床醫(yī)生、行政監(jiān)管人員都不會遇到很大的認(rèn)知挑戰(zhàn)，產(chǎn)品比較容易獲得水到渠成的認(rèn)可。
在研發(fā)過程中，咱們一旦率先找到特殊技術(shù)路徑、竅門，如果可以設(shè)置專利壁壘固然好，即使無法形成專利壁壘，也可以用技術(shù)保密的方式維持技術(shù)門檻。畢竟這個“檢測技術(shù)尚不理想” 能夠存在到今天，必然有其內(nèi)在技術(shù)難點沒那么容易解決，別人跟進也得在咱們后面花一番功夫。
第二個問題是，無論是First in class還是 Me better產(chǎn)品，甚至Me too產(chǎn)品也不例外，產(chǎn)品開發(fā)中都需要良好、足量的臨床樣本，這些樣本必須有充分、清晰的臨床背景信息，各分組、亞型數(shù)目足夠。否則，本事再大的研發(fā)人員，沒有適當(dāng)、足量的樣本，也是“巧婦難為無米之炊”。
研發(fā)所需樣本來源的限制，是體外診斷試劑行業(yè)形成所謂“賽道”差異的內(nèi)在原因之一。臨床樣本只能來源于臨床醫(yī)學(xué)專家，不同細分專業(yè)的臨床醫(yī)學(xué)專家掌握著不同的生物樣本。一個體外診斷產(chǎn)品企業(yè)，欲想從事一種臨床專業(yè)的產(chǎn)品研發(fā)，從產(chǎn)品開發(fā)階段就必須要與相應(yīng)專業(yè)的臨床專家合作才能獲得所需的臨床樣本。那么，可以與哪些專業(yè)的臨床醫(yī)學(xué)專家建立良好的互信、合作、互助關(guān)系，就決定了這家企業(yè)可以在哪條“賽道”上發(fā)展。并且，產(chǎn)品研發(fā)成功后，還需要這些臨床醫(yī)學(xué)專家成為客戶才能把產(chǎn)品賣出去，其中所需的互信合作關(guān)系不是朝夕之間可以建立起來的。所以，改換“賽道”是一家企業(yè)需要小心籌劃，謹(jǐn)慎決策，長期實施、投入，但短期內(nèi)難以獲得很好回報的事情。
結(jié)語
以上按照體外診斷試劑產(chǎn)品研發(fā)、申報的邏輯順序，把幾年來的個人經(jīng)驗做了一個梳理。這些內(nèi)容敘述起來必須有個先后條理，而在實際工作中，為了搶時間，爭速度，很多工作是并發(fā)進行的。
而在特定進展?fàn)顟B(tài)下，哪些工作可以并發(fā)進行以提高效率，加快研發(fā)進度，哪些工作必須要等待前序工作完成才能開始，否則是做無用功，這些都需要研發(fā)項目的負責(zé)人有一個清醒的認(rèn)識才能調(diào)度得當(dāng)。
創(chuàng)新研發(fā)總是困難重重，前文中的“優(yōu)化”、“試錯”、“梯度設(shè)置”，說起來輕描淡寫，做起來充滿著失敗與挫折。各項工作，艱難與順利難以預(yù)測，主要矛盾、瓶頸環(huán)節(jié)持續(xù)動態(tài)變化，需要經(jīng)常調(diào)整技術(shù)策略，資源力量，尋求當(dāng)最佳對策。這就要求研發(fā)負責(zé)人對產(chǎn)品的科學(xué)原理、技術(shù)內(nèi)核、研發(fā)路線、評審思維……都有精當(dāng)、透徹的理解，才能隨時做到批郤導(dǎo)窾，游刃有余地掌握研發(fā)進展，直至最后成功。
生物醫(yī)藥研發(fā)是一個依賴于漫長的學(xué)習(xí)、培訓(xùn)過程才能培養(yǎng)出合格人才的行業(yè)。這個行業(yè)的從業(yè)者都來源于學(xué)術(shù)科研機構(gòu)，可學(xué)校里從不教給學(xué)生如何去做產(chǎn)品開發(fā)。所以一個剛出校門的人，不論學(xué)歷多高，他是完全不能勝任注冊體外診斷產(chǎn)品開發(fā)工作的，關(guān)鍵是從思想意識、思維方式、對法規(guī)的理解上不能勝任。他需要一個相當(dāng)長的時間在工作中去逐漸體會、理解，才能完成從學(xué)生、學(xué)者到一個合格的產(chǎn)品開發(fā)工程師的轉(zhuǎn)變。
老敗自己也不例外，上過所有可以上的學(xué)，但課堂上從沒聽老師講過產(chǎn)品開發(fā)。直接被扔到海里學(xué)游泳，所謂“Swim or Sink”。栽了無數(shù)跟頭，掉了無數(shù)坑，連滾帶爬地跟同事們一起做了幾個創(chuàng)新型二代測序分子診斷產(chǎn)品的產(chǎn)品研究、開發(fā)，其中一個產(chǎn)品已經(jīng)完成臨床試驗與注冊申報、獲批。
本文的經(jīng)驗總結(jié)就是為了幫助研發(fā)負責(zé)人們對持續(xù)幾年的工作從一個宏觀、系統(tǒng)的視角去觀察，建立一個框架路線圖，希望可以起到按圖索驥的作用，初出茅廬的后來者如果看到，可以及早獲得一些間接經(jīng)驗，對他們有所幫助。
后記
高中畢業(yè)以后，老敗最初所受的專業(yè)教育是醫(yī)學(xué)，具體而言是口腔醫(yī)學(xué)。幸運的是，我們是最后一屆6年制的醫(yī)學(xué)本科生。在口腔專業(yè)學(xué)科，比如，口腔內(nèi)科、外科、修復(fù)科的學(xué)習(xí)以外，我們有較充裕的時間學(xué)習(xí)各種基礎(chǔ)知識，接受各種醫(yī)學(xué)訓(xùn)練，包括各種化學(xué)（無機、有機、物理、分析、生物）、生理學(xué)、解剖學(xué)、組織學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、病理學(xué)、診斷學(xué)、普通內(nèi)科、普通外科、耳鼻喉科……。
在這期間，在我們?nèi)A西當(dāng)時的副校長，傅繼梁教授的選修課上（《遺傳分析導(dǎo)論》），老敗聽說了“二十一世紀(jì)是分子生物學(xué)的世紀(jì)”這個充滿蠱惑力的口號，由此心生神往，決定棄醫(yī)從（科）研。
本科畢業(yè)后，老敗沒去做醫(yī)生，而是在協(xié)和醫(yī)大，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所的藥理教研室做了一陣志愿者研究助理，參與了一些神經(jīng)藥理方面的科研工作，開始初步接觸到分子生物學(xué)實驗方法。90年代中期出國，碩士專業(yè)是生物技術(shù)（biotechnology），具體工作是乳酸菌的分子克隆改造，由此把各種分子生物學(xué)實驗技術(shù)玩得滾瓜爛熟，并順道學(xué)了點工業(yè)發(fā)酵的知識。博士專業(yè)是病原生物學(xué)（pathobiology），具體工作是以當(dāng)時尚屬前沿技術(shù)的基因芯片方法研究一種細菌的致病與免疫分子機制。由此對微生物學(xué)、傳染病學(xué)、細胞生物學(xué)有了比較多的了解。2004年回國，在復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院對乙肝病毒與宿主細胞的相互作用研究了三年，熟悉了一些病毒學(xué)知識。然后去到企業(yè)，做藥物研發(fā)早期的臨床前研究工作。再后來去到一家分子生物科研試劑的研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)工作，從研發(fā)與技術(shù)服務(wù)工作中熟悉了各種酶與蛋白的克隆、表達、純化、各種核酸提取產(chǎn)品、各種PCR、RT-PCR、qPCR產(chǎn)品的研發(fā)生產(chǎn)、單抗制備、多抗制備，與各種蛋白檢測、免疫檢測產(chǎn)品的研發(fā)與技術(shù)服務(wù)，并開始接觸到爆發(fā)式發(fā)展的高通量測序技術(shù)。
大約7年以來，老敗參與了幾個基于高通量測序技術(shù)的創(chuàng)新診斷試劑的產(chǎn)品研發(fā)。從科研探索到臨床應(yīng)用，從LDT到注冊IVD，技術(shù)創(chuàng)新帶來的前所未有的觀測、測量能力，產(chǎn)出各類分子、生物信息，在很多時候已經(jīng)超出了既往的臨床經(jīng)驗認(rèn)知。我們知道這些新產(chǎn)出的信息十分有用，但還不知道如何去用。在新的應(yīng)用探索中，老敗不得不開始關(guān)注輔助生殖技術(shù)、生殖發(fā)育、分子遺傳、男科、婦科、產(chǎn)前診斷、宏基因組學(xué)、腫瘤檢測、器官移植……。
有這樣一種說法，達芬奇時代以前，個體人以一己之智力就有可能囊括所有的人類知識。達芬奇就是最后一個這樣的人。從文藝復(fù)興以后，人類知識大爆炸，沒有人再能掌握一切知識，必須有所取舍、專業(yè)分工。那么，老敗算是什么專業(yè)的？面對這個問題有點茫然，已然年過半百，自己算是什么專業(yè)的呢？向別人介紹自己的時候，老敗通常自稱是分子生物學(xué)與微生物學(xué)、細胞生物學(xué)專業(yè)的。其實分子生物學(xué)對老敗一直是個工具，微生物學(xué)、細胞生物學(xué)在學(xué)校里關(guān)注過一段時間而已。最近十幾年的工作內(nèi)容，用“分子生物學(xué)應(yīng)用技術(shù)”來概括比較恰當(dāng)。近幾年為之努力的體外診斷試劑研發(fā)就是這個“應(yīng)用技術(shù)” 的一個具體方面。
老敗年輕時一心要做科學(xué)，做什么樣的科學(xué)并無專一志向。半生漂泊之后落在了體外診斷這一行，并非刻意，造化使然。將來還會飄向何方？先祖有方閑章，文曰：“平生蹤跡盡由天”，正是老敗寫照。人生之路，“知道望鄉(xiāng)看不見,也須一步一回頭”?，F(xiàn)在把最近這步的體會、感悟整理成文，作為人生的一個階段性總結(jié)，特此為記。
來源：LDT Bioscience
作者：老敗
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