美國(guó)FDA對(duì)于醫(yī)療器械的分類
根據(jù)在臨床應(yīng)用中可能會(huì)給病人或使用者帶來的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的不同，美國(guó)FDA將醫(yī)療器械分為三類（I、II、III），其中III類風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)最高。FDA每一種醫(yī)療器械都明確規(guī)定其產(chǎn)品的分類和管理要求。
第I類的醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)最低（占47%左右）。絕大部分產(chǎn)品只需進(jìn)行注冊(cè)、列名和實(shí)施GMP規(guī)范，產(chǎn)品即可進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，其中極少數(shù)產(chǎn)品連GMP也豁免，極少數(shù)保留產(chǎn)品則需向FDA遞交510(K)申請(qǐng)即PMN(Premarket Notification)。
第II類醫(yī)療設(shè)備承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)比第一類要高（占46%左右），如果失敗或出現(xiàn)問題會(huì)對(duì)人體或使用者帶來不同程度的傷害，但是并不嚴(yán)重，也不會(huì)導(dǎo)致人命。超過一半的II類設(shè)備需要經(jīng)過PMN或510(K)許可審查過程。
第III類醫(yī)療設(shè)備在這三種分類設(shè)備中的承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)最高（占7%左右），多為維持、支持生命或植入體內(nèi)的器材，對(duì)病患具有潛在危險(xiǎn)，可能引起傷害或疾病者，如心律調(diào)節(jié)器、子宮內(nèi)器材及嬰兒保溫箱等。企業(yè)在進(jìn)行注冊(cè)和列名后，須實(shí)施GMP并向FDA遞交PMA(Premarket Application)申請(qǐng)(部分Ⅲ類產(chǎn)品還是PMN)。
510(K)意在證明該產(chǎn)品與已經(jīng)合法上市的產(chǎn)品實(shí)質(zhì)性等同。PMA意在提供足夠、有效的證據(jù)證明醫(yī)療器械按照設(shè)計(jì)和生產(chǎn)的預(yù)期用途，能夠確保產(chǎn)品的安全有效。目前，大約I類產(chǎn)品的7%，II類產(chǎn)品的92%，III類產(chǎn)品的80%需要510(K)；而III類產(chǎn)品的20%需要PMA申請(qǐng)。
對(duì)Ⅰ類產(chǎn)品，企業(yè)向FDA遞交相關(guān)資料后，F(xiàn)DA只進(jìn)行公告，并無相關(guān)證件發(fā)給企業(yè)；對(duì)Ⅱ、Ⅲ類器械，企業(yè)須遞交PMN或PMA，F(xiàn)DA在公告的同時(shí)，會(huì)給企業(yè)以正式的市場(chǎng)準(zhǔn)入批準(zhǔn)函件（Clearance），即允許企業(yè)以自己的名義在美國(guó)醫(yī)療器械市場(chǎng)上直接銷售其產(chǎn)品。至于申請(qǐng)過程中是否到企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)GMP考核，則由FDA根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)、管理要求和市場(chǎng)反饋等綜合因素決定。
De NOVO:
在美國(guó)，對(duì)于沒有合法上市對(duì)比產(chǎn)品的器械，即使屬于中低風(fēng)險(xiǎn)，仍然無法通過510(k)申請(qǐng)途徑建立實(shí)質(zhì)等同，獲得上市許可。針對(duì)這類產(chǎn)品，F(xiàn)DA于多年前建立了De Novo申報(bào)途徑，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行普通控制或特殊控制，避免按照最高類別III類申報(bào)，給企業(yè)降低負(fù)擔(dān)，以便患者能夠及時(shí)獲得安全有效的器械。
·De Novo 途徑于1997年加入到食品和藥物管理局現(xiàn)代化法案（Food and Drug Administration Modernization Act, FDAMA）中，為在進(jìn)行上市前通告510(K) 申請(qǐng)時(shí)收到“非實(shí)質(zhì)等同”（NSE）而自動(dòng)歸為III類的低到中等風(fēng)險(xiǎn)的新型器械提供一個(gè)新的流程，任何企業(yè)在進(jìn)行510（k）申請(qǐng)的時(shí)候收到NSE通知后30天內(nèi)，都可以向FDA提交De Novo請(qǐng)求，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)器械分類成I類或者II類。
·2012年7月9日，根據(jù)食品和藥品監(jiān)督管理局安全和創(chuàng)新法案（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act, FDASIA）607章修訂的FD&C法案的513 (f) (2)章節(jié)，為企業(yè)提供了一個(gè)新選擇，如果企業(yè)已經(jīng)確定沒有與他們的產(chǎn)品已上市的等價(jià)器械，不需要先提交510 (k) 申請(qǐng)，可以直接向FDA提交De Novo請(qǐng)求，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)器械分類成I類或者II類。
·該申請(qǐng)途徑實(shí)施至今，已經(jīng)有235種器械通過此途徑上市，其中2012年以后有170種。
FDA發(fā)布的De Novo分類規(guī)則新草案更加透明有效地闡明了在該路徑中提交文件的需求和FDA審核的過程，例如，擬議的法規(guī)和要求將提供關(guān)于重新分類過程的結(jié)構(gòu)、清晰度和透明度，包括與重新分類請(qǐng)求的格式和內(nèi)容有關(guān)的要求，以及接受、批準(zhǔn)、拒絕和撤回重新分類請(qǐng)求的過程和標(biāo)準(zhǔn)。如果最終確定，將有助于對(duì)新型醫(yī)療設(shè)備進(jìn)行適當(dāng)分類，使設(shè)備開發(fā)商能夠利用這一路徑開發(fā)更多的新型設(shè)備。
De Novo路徑使得更多符合現(xiàn)代性能安全標(biāo)準(zhǔn)的新型器械上市，并可以作為510 (k) 申請(qǐng)路徑實(shí)質(zhì)等同評(píng)價(jià)的對(duì)比產(chǎn)品，有利于FDA正在進(jìn)行中的510 (k) 改革。與此同時(shí)，F(xiàn)DA也會(huì)采取新的方法，促進(jìn)在510(k)路徑的實(shí)質(zhì)等同對(duì)比過程中使用更加現(xiàn)代的對(duì)比產(chǎn)品，從而又促進(jìn)更多的器械采用De Novo途徑。
FDA PMA的申請(qǐng):
PMA申請(qǐng)可以分為新的PMA申請(qǐng)和PMA補(bǔ)充申請(qǐng)，其中新的PMA申請(qǐng)是指申請(qǐng)人對(duì)所生產(chǎn)的從未被FDA批準(zhǔn)過的新產(chǎn)品提出的申請(qǐng)，而PMA補(bǔ)充申請(qǐng)則是申請(qǐng)人擬對(duì)一個(gè)已批準(zhǔn)PMA申請(qǐng)的產(chǎn)品進(jìn)行影響安全性和有效性的改變前提出的申請(qǐng)。
FDA將在收到申請(qǐng)后的45天內(nèi)，書面通知申請(qǐng)人該申請(qǐng)是否已經(jīng)被立案審查。如果FDA拒絕立案，將書面通知申請(qǐng)人申請(qǐng)中存在的缺陷及拒絕立案的理由，申請(qǐng)人可以選擇按照通知要求補(bǔ)充資料后重新申請(qǐng)，也可以要求重新討論或者復(fù)審；如果FDA決定立案審查，書面通知中將包含該P(yáng)MA的引用編號(hào)和立案日期，并開始為期180天的審查。
PMA的申請(qǐng)流程如下：
醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)
另外，對(duì)于臨床試驗(yàn)結(jié)果，510（K）申請(qǐng)時(shí)很少需要，并且企業(yè)可以自己決定是否提交臨床資料，對(duì)于PMA申請(qǐng)則全部都需要臨床報(bào)告。所有來自PMA的臨床研究必須遵守研究用器械豁免（IDE）規(guī)范。IDE要求制造商在臨床研究啟動(dòng)之前必須獲得FDA或多個(gè)機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的同意進(jìn)行研究。在臨床研究期間，F(xiàn)DA有權(quán)檢查和審計(jì)臨床研究單位及計(jì)劃實(shí)施情況，以確保其符合IDE規(guī)范。
IDE申請(qǐng)的內(nèi)容包括：
（1）發(fā)起者和生產(chǎn)廠的信息；
（2）器械信息；
（3）先期研究報(bào)告；
（4）研究計(jì)劃；
（5）生產(chǎn)信息；
（6）研究人員信息；
（7）審查委員會(huì)信息；
（8）銷售信息；
（9）標(biāo)簽；
（10）知情同意書；
（11）環(huán)境影響評(píng)估等。
醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)可分為可行性驗(yàn)證（Feasibility study）和關(guān)鍵性試驗(yàn)（Pivotal study）。Feasibility study就好比藥物的I/II期試驗(yàn)（也稱探索性試驗(yàn)），其目的主要是為后面的pivotal study的開展提供數(shù)據(jù)支持或者是概念性驗(yàn)證（proof of concept），對(duì)于臨床終點(diǎn)以及樣本量的選擇范圍相對(duì)寬松，關(guān)注的指標(biāo)主要是安全性和潛在的有效性或收益/風(fēng)險(xiǎn)比。
Pivotal study通常在Feasibility study之后展開，是器械上市最主要的臨床支持。其設(shè)計(jì)的主旨在于評(píng)估器械的安全性和有效性，因此如何選擇臨床終點(diǎn)和樣本量大小非常關(guān)鍵。在這個(gè)階段可能會(huì)加入隨機(jī)分組、盲法以及隨訪等。相應(yīng)地，F(xiàn)DA對(duì)于pivotal study的審核過程也會(huì)更加復(fù)雜。
通常而言，器械的臨床試驗(yàn)會(huì)同時(shí)考慮一個(gè)以上的安全性主要終點(diǎn)和一個(gè)以上的有效性主要終點(diǎn)，同時(shí)達(dá)到時(shí)可視為臨床試驗(yàn)的成功。當(dāng)然也可能發(fā)生臨床試驗(yàn)成功而未能獲批上市的情況，比如臨床過程中發(fā)現(xiàn)了意料之外的不良反應(yīng)事件而沒能被主要臨床安全性終點(diǎn)所“捕獲”，或者出現(xiàn)了與試驗(yàn)結(jié)果相悖的其他臨床/臨床前數(shù)據(jù)等。
一般而言相比于藥物臨床試驗(yàn)，器械臨床規(guī)模往往較小，有些難以做到隨機(jī)、盲法、對(duì)照等要求，結(jié)果可能很大程度上依賴于醫(yī)師的水平，臨床終點(diǎn)的選擇相對(duì)多樣等。但和藥物一樣，“安全和有效”是器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)的關(guān)鍵所在。
